Топирамат касается к крайнему роду антиконвульсантов, пришедших на замену продуктам прошлых лет либо значительно дополнивших их деяние. К перечню этих препаратов обычно касаются барбитураты (фенобарбитал, бензонал, гексамидин), гидантоины (дифенин), карбамазепины (финлепсин, тегретол) 1-ое поколение; производные вальпроевой кислоты (депакин, вальпарин, конвулекс) 2-ое поколение; ламотриджин (ламиктал), леветирацетам (кеппра), окскарбамазепин (трилептал) и, в конце концов, фактически топирамат третье поколение. Посреди препаратов крайнего поколения топирамат приходит, пожалуй, самым выученным и, тем более, более интригующим средством благодаря необыкновенной сульфатзамещенной моносахаридной структуре и неповторимому диапазону устройств биохимического деяния, включающего фактически все знаменитые облики антиэпилептического воздействия на нейроны. В главном это воздействие проявляется в активации ГАМКергической и блокаде глутаматергической порядка, отвечающих согласно за базисные процессы торможения и возбуждения центральной сердитой порядка [110].
Так, топирамат приходит активатором оборота биогенной аминокислоты ГАМК (g-аминомасляная кислота GABA) главного тормозного медиатора нейронной порядка средством положительной селективной модуляции рецепторов GABAA. Топирамат раскрывает потенциалзависимые каналы проникания ионов хлора и бикарбонатов, что активирует бензодиазепиновый и барбитуратный веб-сайты GABAA, действуя сходственно бензодиазепинам и барбитуратам. Сразу продукт ингибирует деяние глутамата (заменимая аминокислота) базисного возбуждающего нейромедиатора. Топирамат перекрывает потенциалзависимые каналы проникания ионов натрия и кальция, инактивируя тем два главных глутаматных сенсора каинатный (аффинитетный к каинатной кислоте) и AMPA (аффинитетный к a-амино-3-гидрокси-5-целил-4-изоксазол-пропионовой кислоте), отвечающих за процессы возбуждения в синаптической порядку.
Совместно с тем топирамат не наращивает либо слегка понижает активность третьего облика глутаматных рецепторов NMDA (N-целил-D-аспартат-зависимого), опосредующих возбуждающее деяние глутамата и приходящих пролонгатором действий возбуждения в нейронах. Тормозящее деяние на размен глутамата, как и у топирамата, приходит базой нейромодуляторного деяния карбамазепина и производных вальпроевой кислоты. Не считая отмеченного деяния, топирамат селективно влияет на порядок карбоангидразных энзимов (СА), заблокируя СА II (цитоплазматическая карбоангидраза) и СА IV (цитоплазматическая мембранная карбоангидраза). Эти энзимы владеют неспецифическим диуретическим деянием за счет деактивации карбоангидраз почек, понижают образование ликвора и внутричерепное давление и исполняют угнетение активности глутаматных рецепторов методом элиминации межнейрональных ионов натрия и кальция, что содействует ослаблению возбуждающих действий в ЦНС.
Схожий механизм деяния, в наиболее резкой форме, присущ продукту ацетазоламид (диакарб), тот или другой перекрывает все карбоангидразы. Заслуживает отметить, что ГАМК появляется из глутамата средством глутаматдекарбоксилазы, а сам глутамат приходит производным от глутамина, одной из 20 аминокислот, поступающих в организм с едой. Но глутамин и его производные не попадают спустя гематоэнцефалический барьер, и целый глутамат в ЦНС синтезируется в нейронах. Клиническое употребление топирамата началось в 1995 грам.
, поначалу как доп продукта, а потом как главного средства для исцеления и предотвращения эпилептических припадков фактически при целых обликах пароксизмальных состояний. Этому содействовали индивидуальности фармакокинетики топирамата: биодоступность 81 % вне отношения с приемом еды, линейная зависимость концентрации в крови от дневной дозы, неизменный плазменный клиренс. не зависящий от дозы, стабильное пора выравнивания концентрации за 58 дней. Пора полувыведения (Т1/2) сочиняет 21 ч, при утилизации ферментами печени топирамат образует неактивные метаболиты, тот или другой выводятся в главном спустя почки.
Этакие индивидуальности значат вероятность внедрения в любом возрасте с одно- либо двукратным приемом в день, простодушие подбора дозы без применения плазменного мониторинга, неимение эффекта кумуляции и вероятность скорого очищения организма методом гемодиализа [1012]. Начало исследований эффективности топирамата при монотерапии имелось положено близко служб 19972002 гг. Различным группам нездоровых, от 22 до 292 человек, был назначен топирамат в дозе от сто до 1600 мг для исцеления парциальных и генерализованных припадков в процесс 313 месяцев. Оказалось, что спустя 6 месяцев исцеления толика респондентов (ДР) с редукцией приступов 50 % составила 4658 %, ДР с редукцией 75 % 2537 %, ДР с редукцией сто % 1113 %.
При всем этом нашелся наиболее выраженный терапевтический эффект топирамата у первично выявленных нездоровых ДР с редукций сто % припадков до 60 %, а в вариантах резистентности к ранее проводимому исцелению генерализованных приступов ДР с редукцией сто % достигала 35 %. При этом доза в 1 000 мг имелась приметно эффективнее сто мг [1318]. Предстоящее исследование эффективности топирамата заработало развитие в употреблении продукта при ребяческой эпилепсии, в особенности при более томных ее формах. К крайним касается синдром Веста (West младенческий спазм либо сааламовы судороги с соответствующими парциальными пароксизмами в облике кивков), Леннокса Гасто (Lennox Gastaut полимофные припадки с выраженной энцефалопатией и задержкой развития), Ретта (Rett генерализованные тонико-клонические судороги, моторные стереотипии, выраженный психофизический регресс, дыхательные нарушения у девченок), Ландау Клеффнера (Landau Kleffner парциальные моторные приступы, афазия, аутизм с злостью), синдром Драве (Dravet томная миоклоническая эпилепсия младенческого возраста).
У большей доли малышей (6086 %) топирамат убавлял число приступов на 50 %, а D. Ormrod и K. McClellan достигнули ремиссии в 31 % случаев. Наилучший контроль был достигнут над атипичными абсансами, атоническими, клоническими и генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также над расстройствами дыхания [1927].
Предстоящее исследование эффективности топирамата прошло в длительных исследованиях с употреблением двойного слепого рандомизированного способа у взрослых пациентов с парциальной и генерализованной эпилепсией. При парциальной эпилепсии долгое исцеление топираматом в протяжении от 1 до 5 лет приводило к сокращению приступов на 50 % в 2752 % случаев, а полная редукция происходила лишь у 010 % пациентов [2831]. Наиболее важные результаты имелись достигнуты в вариантах внедрения топирамата у взрослых пациентов с генерализованными припадками. Убавление числа пароксизмальных состояний с развернутыми судорожными состояниями на 50 % наблюдалось в 4560 % случаев, выносливая ремиссия с полным исчезновением судорог имелась достигнута у 2035 % пациентов.
Для целых наблюдений имелось типично упрощение и убавление длительности продромальных признаков, редукция структуры и сокращение медли пароксизмальных состояний, исчезновение послесудорожных расстройств, а также купирование сопутствующих продуктивных психологических нарушений. В особенности топирамат был изображен к употреблению в томных состояниях, таковых как юношеская миоклоническая эпилепсия, идиопатическая генерализованная эпилепсия [3238]. Топирамат приспосабливается и в сочетании с иными противоэпилептическими продуктами, при этом сам топирамат не влияет на эти препараты, но сочетание его с карбамазепином, фенитоином (дифенин), фелбаматом ведет к понижению концентрации топирамата в крови. Это соединено с активизацией карбамазепином и иными указанными лекарствами ферментов печени, ускорением утилизации топирамата и понижением концентрации в крови наиболее чем на 50 %.
В схожих вариантах рекомендовано увеличение дозы топирамата до четыресто мг [34, 39]. Кроме противосудорожного деяния топирамат обнаруживает и остальные эффекты. К ним касается нейропротективное деяние, психотропная активность, воздействие на массу тела, исцеление мигрени и вероятность применения при наркозависимых состояниях. Нейропротективный эффект был выявлен на моделях разных поражений ЦНС, таковых как эмболия средней мозговой артерии, перинатальная гипоксия, нетравматическое сдавление грудной клеточки, билатеральная окклюзия сонных артерий, что связывают с активацией ГАМКергической порядка.
Топирамат удачно приспосабливался для исцеления эссенциального тремора, а у нездоровых эпилепсией, встречающих продукт, имелось отмечено замедление темпов эпилептических конфигураций личности и интеллектуально-мнестического понижения [4044]. Психотропное деяние топирамата также обосновано действием на ГАМКергическую и глутаматеергическую порядка и обусловливается корпоративным неспецифическим сбалансированным седативно-активизирующим воздействием, сначала на дистимические расстройства при эпилепсии. Выявлена также способность топирамата выравнивать биполярные аффективные расстройства, в особенности при стремительной их цикличности. В редких вариантах продукт употребляется как нормотимик и при депрессии, и при мании [39, 4548].
Особенным свойством топирамата приходит способность снижать массу тела. Этот парадокс основан на селективном убавлении образования и скопления липидов в жировой клетчатке и наблюдается приблизительно у 17 % нездоровых при огромных дозах продукта. Так, прием топирамата в дозе 200 мг вызывал понижение массы тела на 1 кг, в дозе 800 мг на 6 кг. Понижение массы воспринимается разносторонне и трактуется одними создателями как ненужный побочный эффект, а иными как положительное деяние в вариантах наличия сопутствующих эндокринных болезней, сопровождающихся ожирением.
Способность топирамата снижать массу тела приходит дозозависимой; этот процесс на сто процентов обратим при убавлении приема продукта [24, 4951]. Вместе с сиим есть известия о неспецифическом употреблении топирамата бодрствующими людьми в качестве средства для похудения. В частности, его начали применять спортсмены для скорого убавления массы тела перед соревнованиями [www. SciTecLibrary.
ru, www. Ironworld. ru]. Есть указания на вероятность внедрения топирамата при мигрени.
Так, имелось проведено 26-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 487 нездоровых. Топирамат в дозе 100200 мг наиболее чем у половины пациентов снижал частоту приступов мигрени на 50 % [52]. Топирамат оказывает положительное действие на наркозависимые состояния, что имелось изображено в линии исследований. Так, на 127 нездоровых с алкогольным абстинентным синдромом имелось проведено исследование деяния топирамата в дозе сто мг, по 25 мг 4 однажды в день.
Топирамат статистически достоверно редуцировал тревогу, депрессивную симптоматику, расстройства сна, снимал желание к алкоголю, а также купировал тремор и астеновегетативные нарушения. В базе, по воззрению исследователя, лежал антиглутаматергический механизм деяния топирамата [53, 54]. Есть известия и о возможности топирамата снижать желание к алкоголю не только лишь в периодах меж приемами алкоголя, да и во пора запоев. B.
Johson (2003), управляющий исследований по алкоголизму и наркомании Техасского института, отметил вескую эффективность топирамата, опережающую эффект налтрексона и акапрозата [www. Inopressa. ru]. На местности Рф топирамат представлен последующими торгашескими названиями: Тореал пилюли 25 и сто мг 28 (ЗАО Лекко ФФ, Наша родина), Макситопир пилюли 50 и сто мг 10 (Actavis hf, Исландия), Топсавер* 25 и сто мг 28 (Pliva Hrvatska d.
o. o. , Хорватия) и Топамакс капсулы 15, 25 и 50 мг 60, пилюли 25 и сто мг 28 (Janssen Cilag Pharmaceutica N. V.
, Бельгия). Принципиально учесть, что направление противоэпилептического средства, обычно, приходит неизменным, время от времени пожизненным фактором, при тот или другой экономические свойства выступают на передний план. Ежели сопоставить более всераспространенные препараты Топсавер* и Топамакс по их фармакоэкономическому показателю при критериях, что каждодневная действенная поддерживающая доза топирамата сочиняет 200 мг в день, а более комфортной формой приходит таблетированная сто мг 28, то достаются последующие результаты. Стоимость дневной дозы Топсавера* сочиняет от 73,98 до 93,57 руб.
, в среднем 83,78 руб. 1-ые 10 предложений по аптечной сети грам. Москвы, а месячной от 2219,40 до 2807,10 руб. , в среднем 2513,40 руб.
Для Топамакса эти числа составят от 165,21 до 185,00 руб. , в среднем 175,11 руб. дневная доза, от 4956,30 до 5550,00 руб, в среднем 5253,30 руб. месячная (www.
apteka. mos. ru). Разница наиболее чем в два раза, непременно, разговаривает в выгоду Топсавера*, тот или другой готов стать водящим фармацевтическим средством не только лишь при эпилепсии, да и при остальных состояниях.
В особенности означаем тот факт, что стоимость месячной дозы хорватского продукта гуще психологически применимой суммы в 3000 руб/мес. Что дотрагивается побочных явлений, то на исходных шагах приема топирамата почаще итого возникают головокружение, утомляемость, затруднения мышления, боль в голове и спутанность сознания. В большинстве случаев это наблюдается при стремительном наращивании доз топирамата. В отношения с сиим исцеление идет начинать с 2550 мг в день и дальше медлительно титровать дозу на 2550 мг с шагом в одну недельку до заслуги 200 мг в на днях.
Традиционно эта доза делится на два приема по сто мг. При монотерапии действенная доза сочиняет 200 мг, желая у отдельных нездоровых быть может и сто мг в день. В вариантах сочетания топирамата с иными антиконвульсантами, в особенности с карбамазепином и фенитоином, действенная доза сочиняет более четыресто мг в на днях. Для большинства нездоровых дневная действенная доза находится в спектре 200600 мг, а очень возможная доза у неких нездоровых сочиняет 1600 мг в на днях [55].
Принципиально отметить, что топирамату не свойствен ряд суровых побочных эффектов, соответствующих для остальных противоэпилептических препаратов. Так, неимение какого-или воздействия на гормональную сферу у дам и риска развития поликистоза яичников, соответствующих для вальпроатов, значительно расширяет способности внедрения топирамата у дам, в особенности репродуктивного возраста. Этот продукт также фактически лишен риска развития аллергических реакций, тот или другой могут замерзнуть суровой медицинской неувязкой при терапии ламотриджином [5558]. В заключение можнож выделить основные индивидуальности продукта топирамат.
1. Топирамат владеет целым диапазоном антиэпилептической активности и содержит в себе деяние целых узнаваемых противосудорожных препаратов. 2. Топирамат может употребляться в качестве монотерапии не имеет значения при каком виду припадков и в любом возрасте.
3. Топирамат эффективен даже при более неблагоприятных вариантах эпилепсии и при резистентности к большинству противосудорожных препаратов. 4. Топирамат элементарен в направлении и обладает линейную фармакокинетику, желая и просит осмотрительности при постепенном наращивании (титровании) дозы.
5. Побочные явления при терапии топироматом не посещают очень суровыми и приходят дозозависимыми, что дозволяет избавиться от ненужных явлений методом корректировки дозы продукта. 6. Топирамат, вместе с противоэпилептическим деянием, владеет близко соматотропных, нейротропных и психотропных параметров, что не только лишь упрощает процесс болезней с пароксизмальными состояниями, да и дозволяет применять его при расстройствах, дальних от эпилепсии.
В первый раз размещено в журнальчике Современная терапия психологических расстройств // Архив. 2009. 3.